Beteiligung heterotrimerer G-Proteine bei der Knochenatrophie durch Pasteurella multocida-Toxin

Pasteurella multocida-Toxin (PMT) induziert die sogenannte progressive atrophische Rhinitis in Schweinen, die durch die Degradation des Nasenmuschelknochens charakterisiert ist. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus von PMT hat es uns ermöglicht, entscheidende Toxinwirkungen auf die Differenzierung und Funktion von Knochenzellen darzustellen. Somit können jetzt pathophysiologische Grundlagen der von PMT induzierten atrophischen Rhinitis untersucht werden. In der folgenden Antragsperiode sollen die erfolgreich etablierten Methoden genutzt werden um ein schlüssiges Gesamtbild der PMT-Wirkungen auf das Knochengewebe zu erhalten. Darüber hinaus sollen die weiterreichenden Effekte des Toxins, die durch eine Wirkung auf Knochenzellen vermittelt werden, dargestellt werden. Wichtige Vertreter von Knochenzellen sind die den Knochen auf- bzw. abbauenden Osteoblasten und Osteoklasten. Die Osteozyten, die numerisch den größten Anteil an Knochenzellen ausmachen, können über eine Vielzahl von Interaktionen die Aktivität von Osteoblasten und Osteoklasten regulieren. Es soll geprüft werden, ob PMT neben den Wirkungen auf Osteoblasten und Osteoklasten, die weitergehend untersucht werden sollen, auch Osteozyten vergiftet und damit einen Beitrag zum Phänotyp der atrophischen Rhinitis leistet. Prä-Osteoblasten und reife Osteoblasten sind nicht nur entscheidend für den Aufbau von Knochengewebe. Über die letzten Jahre konnte eine Beteiligung an der Entwicklung von Immunzellen dargestellt werden. Initiale Experimente konnten eine Inhibition von B-Zell-stimulierenden Faktoren in stromalen Zellen / Osteoblasten durch PMT zeigen. Dieser Effekt, der genauer untersucht werden soll, ist von besonderem Interesse, da bereits eine supprimierender Wirkung von PMT / einer P. multocida-Infektion auf die Antikörperbildung beschrieben wurde, ohne dass ein pathophysiologischer Zusammenhang dargestellt werden konnte. Die Fibrodysplasia ossificans progressiva ist eine seltene Erkrankung, die zu einer heterotopen Ossifizierung von Weichteilgewebe führt und damit zu einer zunehmenden Funktionseinschränkung. Als Ursache konnten verschiedene Mutationen im Alk2-, einem bone morphogenetic protein (BMP) -Rezeptor identifiziert werden, die alle zu einer Überaktivierung des nachgeschalteten Signaltransduktionsweges und damit zu einer Osteoblastengenese führen. Mit Hilfe von PMT soll exemplarisch geprüft werden, ob durch Aktivierung von heterotrimeren G-Proteinen diese heterotope Osteoblastengenese gehemmt werden kann und sich damit ein therapeutischer Ansatz eröffnet.

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Projektbeginn: 01.06.2014
Projektende: 31.05.2017

Orth J

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
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Reth M, MPI Freiburg

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