Glyko-Optimierung therapeutischer humaner Complement-Regulatoren im Moos-Bioreaktor

Das Complementsystem des Menschen ist ein wesentlicher Bestandteil des angeborenen Immunsystems zur Zerstörung mikrobieller Pathogene. Körpereigene Gewebe werden vor einem Angriff durch das Complementsystem durch regulatorische Proteine geschützt, unter denen das Glykoprotein Faktor H eine zentrale Rolle spielt. Die Defizienz dieses Faktors oder der verwandten Glykoproteine CFHR1 und CFHR3 verursachen zahlreiche Krankheitsbilder, darunter die schwere Nierenkrankheit des Kindesalters, das atypische Hämolytisch-Urämische Syndrom (HUS) sowie weitere Nieren- und Augenkrankheiten. Insbesondere der Verlauf für das atypische HUS ist schwerwiegend. Es führt bei den betroffenen Kindern in über 60% zum chronischen Nierenversagen oder Tod innerhalb eines Jahres nach Krankheitsbeginn. Eine Substitution von Faktor H könnte hier für Abhilfe sorgen. Faktor H ist momentan als Medikament nicht erhältlich, der große potentielle Nutzen wurde jedoch durch die Verleihung des Orphan Drug-Status für seltene Leiden durch die EU anerkannt. Kürzlich ist es uns gelungen, den biochemisch extrem komplexen menschlichen Faktor H in biologisch aktivem Zustand im Moos Physcomitrella patens rekombinant zu synthetisieren. Damit eröffnet sich erstmals die Möglichkeit, rekombinanten Faktor H als Pharmaprodukt zu entwickeln. Im hier beschriebenen Vorhaben planen wir, den nächsten wesentlichen Schritt dahin zu vollziehen: Da Faktor H und die Mitglieder der Faktor H-Familie hochglykosyliert sind, muss für therapeutische Anwendungen ein korrekt glykosyliertes Produkt erzeugt werden. Dazu werden wir durch gerichteten Gen-Knockout glyko-optimierte Mooslinien erzeugen, die Proteine mit einem „humanisierten“, also dem Menschen angepassten Glykosylierungsmuster synthetisieren. Durch die eng verzahnte interdisziplinäre Zusammenarbeit der universitären und klinischen Projektpartner wird es uns möglich sein, die neu produzierten glyko-optimierten Faktor H-Derivate mittels Aktivitätstests sowie insbesondere durch Komplementationstests mit Serum betroffener Patienten auf ihre Fähigkeit zu untersuchen, als mögliches Medikament eingesetzt zu werden.

Ansprechpartner: Karsten Häffner
Tel: ++49-761-270-43010
Email: karsten.haeffner@uniklinik-freiburg.de

Projektbeginn: 01.08.2011
Projektende: (unbegrenzt)

Dr. Karsten Häffner, PD Dr. Martin Pohl
Stellvertretung: Martin Pohl
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin (Department)
Klinik für Allgemeine Kinder- und Jugendmedizin
Mathildenstrasse 1
79106 Freiburg

Telefon: +49 761 270 43060
Fax: +49 761 270 45980
http://www.uniklinik-freiburg.de/kinderklinik/live/fachabteilungen/klinik1.html

• Ines Probst
• Maren Lingnau

PD Dr. Eva Decker Prof. Dr. Ralf Reski Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Fakultät für Biologie Lehrstuhl Pflanzenbiotechnologie

• Baden Württemberg Stiftung, Land

Glykan-Optimierung, Protein-N-Glykosylierung, Complement-Faktor H, atypisches HUS, Moos-Bioreaktor