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"In vivo Selektion hämatopoietischer Stammzellen: neue Wege zur Langzeitkorrektur der Mukopolysaccharidose Typ VI" im Rahmen der Klinischen Forschergruppe "Stammzelltransplantation und Immunmodulation - molekulare Therapieansätze in der Pädiatrie"Projektbeschreibung:Unsere Vorarbeiten belegen, daß die Mukopolysaccharidose VI (MPSVI) durch retroviralen Transfer der humanen Arylsulfatase B (ASB) cDNA in blutbildende Stammzellen im Mausmodell therapiert werden kann. Eine klinische Gentherapie der humanen MPSVI wird von der noch zu geringen Effizienz des retroviralen Gentransfers in blutbildende Stammzellen und der unvollständigen Langzeitexpression des Transgens behindert. Lentivirus-Vektoren integrieren im Gegensatz zu Retrovirus-Vektoren möglicherweise auch in das Genom ruhender Stammzellen. Die Koexpression einer mutanten Alkylguanin-Alkyltransferase (MGMT) soll die in vivo Selektion genetisch korrigierter blutbildender Stammzellen durch Reparatur BCNU-induzierter DNA-Alkylierung ermöglichen. Der vorliegende Antrag strebt an, diese Erkenntnisse an der MPS VI zu einem Modell der genetischen Korrektur erblicher Stoffwechselstörungen zu kombinieren, deren korrektives Transgen selbst keinen selektiven Wachstumsvorteil in vivo hat. Es wird in murin-murinen und human-murinen Transplantationsmodellen vergleichend untersucht, ob der lentivirale Transfer humaner kombinierter ASB MGMT cDNA ohne toxische Konditionierung nach Selektion in vivo ein therapeutisches und langzeitstabiles Expressionsniveau erreicht.Projektlaufzeit: Projektbeginn: 15.11.2001Projektleitung: Prof. Dr. Christof von Kalle, Prof. Dr. Christoph Peters, Dr. Hanno GlimmKooperationspartner C. Klein, Hannover, C. Baum, Hannover, C. Beger, K. Welte, Hannover, M. Ott, BonnFinanzierung:
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Aktueller Forschungsbericht |