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Forschungsbericht]

Interferon-Antagonisten als Pathogenitätsfaktoren bei hämorrhagischen Fieberviren.

Projektbeschreibung:
Interferone sind ein wichtiger Bestandteil der natürlichen Abwehr gegen Viren. Sie induzieren in Zellen die Synthese von antiviralen Abwehrproteinen, zu denen das MxA-Protein des Menschen gehört. Wir konnten zeigen, dass das menschliche MxA-Protein in transgenen Mäusen exprimiert werden kann und dieselben vor Infektion mit La-Crosse-Virus (ein Bunyavirus) schützt (1). In Zellkultur hat das MxA-Protein antivirale Wirkung gegen weitere Bunyaviren, wie Sandfliegenfiebervirus, Rift-Valley-Fiebervirus und Hantaviren (2). Voraussetzung für die Schutzwirkung beim Menschen ist, dass rechtzeitig nach Infektion genügend viel Interferon zur Aktivierung der MxA-Genexpression gebildet wird. Hier nun setzt die Gegenstrategie der Viren ein. Wir konnten kürzlich in Zusammenarbeit mit dem Institut Pasteur in Paris zeigen, dass das Rift-Valley-Fiebervirus (RVFV) die Interferon-Produktion im infizierten Wirt aktiv unterdrücken kann (3). Das RVFV kodiert auf dem kleinen S-Segment des Genoms ein Nichtstrukturprotein mit dem Namen NSs. Das NSs-Protein ist ein Phosphoprotein, dessen Funktion bisher unbekannt war. Es wird in der infizierten Zelle in grossen Mengen gebildet und wandert in den Zellkern. Die Virusvermehrung findet ausschliesslich im Zytoplasma statt, und die Rolle des NSs-Proteins im Zellkern ist entsprechend rätselhaft. Erstaunlicherweise wird das NSs-Protein für die Vermehrung des RVFV in Zellkultur auch gar nicht benötigt. Eine Virusmutante mit einer Deletion im NSs-Gen vermehrt sich ungehindert in Vero-Zellen und Insektenzellen. Hingegen ist dieses NSs-minus Virus hochgradig attenuiert in Versuchstieren. Wir konnten nun zeigen, dass das NSs-minus Virus ein ausgezeichneter Interferon-Induktor ist, ganz im Gegensatz zum Wildtypvirus, das kaum zur Interferon-Produktion führt. Es ist diese frühe und starke Interferon-Produktion, die die infizierten Tiere vor Erkrankung und Tod schützt. In transgenen Mäusen, in denen Interferon keine Wirkung zeigt, da der Interferon-Rezeptor fehlt, ist das sonst attenuierte NSs-minus Virus hochpathogen, genau so wie das NSs-exprimierende Wildtypvirus. Weitere Experimente mit Virusreassortanten ergaben, dass das NSs-Protein die Interferonproduktion in vivo unterdrückt und somit als Interferon-Antagonist und Virulenzfaktor wirkt (3). Wir wollen herausfinden, wie dies geschieht, dh. die vom Virus gewählte Strategie molekularbiologisch charakterisieren. Dies wird erlauben, pathogene Viren an dieser "Achillessehne" so zu manipulieren, dass sie für den Säugerwirt harmlos werden und möglicherweise als zukünftige Lebendvakzine eingesetzt werden können.

Weitere Informationen: http://www.UKL.uni-freiburg.de/microbio
Ansprechpartner: Prof. Dr. Otto Haller
Tel: (0761) 203-6534
Email: otto.haller@uniklinik-freiburg.de
Projektlaufzeit:
Projektbeginn: 01.10.2000
Projektende: (unbegrenzt)
Projektleitung:
Haller Otto

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

Projektbezogene Publikationen:

  • Andersson I, Ludkvist A, Haller O, Mirazimi A: Type I interferon inhibits Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in human target cells. J Med Virol, 2006; 78: 216-222.
  • Spiegel M, Weber F, Kochs G, Haller O: How viruses fight the interferon system In: Harald zur Hausen (Hrsg.): Nova Acta Leopoldina, Threat of Infection, 1. Aufl.. Auflage. Halle/Saale: Wisssenschaftl. Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2005; 189-197.
  • Andersson I, Bladh L, Mousavi-Jazi M, Magnusson KE, Lundkvist Å, Haller O, Mirazimi A: Human MxA protein inhibits replication of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus. J Virol, 2004; 78: 4323-4329.
  • Bouloy M., Janzen Ch., Vialat P., Khun H., Pavlovic J., Huerre M., Haller O.: Genetic evidence for an interferon-antagonistic function of Rift Valley Fever Virus nonstructural protein NSs. J Virol, 2001; 75 (3): 1371-1377.

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