Protektive und destruktive Wirkung der Superoxiddismutase (SOD)

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Durch Onkogene transformierte Zellen generieren extrazellul?re Superoxidanionen mithilfe einer membranst?ndigen NADPH-Oxidase. Diese Superoxidanionen steuern die Proliferation der Zellen und halten deren transformierten Ph?notyp aufrecht. Als Kehrseite der Medaille sind die von transformierten Zellen freigesetzten Superoxidanionen von zentraler Bedeutung fŸr die selektive Elimination transformierter Zellen durch natŸrliche Antitumorsysteme (Bauer, 2000; Herdener et al., 2000; Heigold and Bauer,2002): Dabei erm?glichen Superoxidanionen den HOCl / Hydroxylradikal-Signalweg der interzellul?ren Apoptoseinduktion und begrŸnden dessen Selektivit?t in Bezug auf den transformierten Ph?notyp der Zielzellen (Herdener et al., 2000). Superoxidanionen dismutieren zu Wasserstoffperoxid und dieses kann von Peroxidasen, die von Effektorzellen wie Fibroblasten, Makrophagen oder Granulozyten freigesetzt werden, in HOCl umgewandelt werden. HOCl wiederum reagiert mit Superoxidanionen, wobei Hydroxylradikale entstehen, die schlie§lich die Apoptose in den transformierten Zellen ausl?sen. Superoxidanionen spielen auch die zentrale Rolle in einem zweiten, apoptoseausl?senden Signalweg, bei dem Stickstoffmonoxid mit Superoxidanionen reagiert und dabei den Apoptoseinduktor Peroxynitrit bildet (Heigold et al., 2002; Herdener et al., 2000). Diese Signalwege sind sowohl fŸr die Interaktion von Effektorzellen (Fibroblasten, Makrophagen, Granulozyten) und transformierten Zielzellen erarbeitet worden, als auch in Rekonstitutionsexperimenten ŸberprŸft worden. Superoxiddismutase kann (im Konzentrationsbereich von 50 Units / ml) beide Signalwege blockieren, indem das Enzym die Entstehung von Wasserstoffperoxid aus Superoxidanionen und Protonen katalysiert und damit die VerfŸgbarkeit von Superoxidanionen einschr?nkt. Die Interaktion von SOD mit Superoxidanionen erfolgt in zwei Schritten: 1) SOD(Cu++)+ O2.- -- SOD(Cu+)+ O2 2) SOD(Cu+) +2 H+ + O2.- -- SOD(Cu++)+ H2O2 Aus dieser Reaktionsgleichung ist zu erkennen, da§ bei einem relativen ?berschu§ von SOD gegenŸber Superoxidanionen die SOD(Cu+)-Form des Enzyms angereichert werden sollte. Da diese Zwischenform ein Elektron an einen geeigneten Akzeptor abgeben kann, ist sie in der Lage, unter geeigneten Umst?nden toxische Produkte zu bilden. Dies kann auf zwei Wegen erfolgen: a) Durch Interaktion von SOD(Cu+) mit HOCl k?nnen (in einer der Fenton-Reaktion analogen Reaktion) apoptoseausl?sende Hydroxylradikale und Chloridionen entstehen. b) Durch Interaktion von SOD(Cu+) mit Stickstoffmonoxid entstehen Nitroxylanionen, die sich sehr schnell mit Sauerstoff zu Peroxynitrit umsetzen, wodurch Apoptose ausgel?st werden sollte. Dies bedeutet, da§ mit steigender SOD-Konzentration zun?chst ein Schutz der transformierten Zellen vor den beiden Apoptose-ausl?senden Signalwegen erfolgen kann, da§ aber nach Durchlaufen eines Optimumsbereiches der SOD-Konzentration ein Konzentrationsbereich erreicht werden sollte, bei dem das Enzym Ÿber die oben gezeigten Reaktionen wiederum toxische Effekte steuern sollte. Ziel dieses Projektes ist es, die protektive und destruktive Funktion der SOD in Abh?ngigkeit von der Enzymkonzentration zu untersuchen.

Additional information: http://www.ukl.uni-freiburg.de/microbio
contact person: Prof.Dr.Georg Bauer
Phone: (0761) 203-6595
Email: tgfb@ukl.uni-freiburg.de

Start of project: 04.07.2002
End of project: 31.12.2003

Albert-Ludwigs-University Freiburg
Bauer Georg
Department für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Institut für Virologie
Hermann-Herder-Strasse 11
79104 Freiburg
Germany

Phone: +49 761 203 6534
Fax: +49 761 203 6626
http://www.virologie.uniklinik-freiburg.de
Actual Research Report

• Wiss. Gesellschaft Freiburg

• Bauer, G.: Signaling and proapoptotic functions of transformed cell-derived reactive oxygen species. Prostag Leukotr Ess, 2002; 66: 41-56.
• Heigold St., Bauer G: RAW 264.7 macrophages induce apoptosis selectively in transformed fibroblasts: intercellular signaling based on reactive oxygen and nitrogen species J Leukocyte Biol, 2002; 72: 554-563.
• Schimmel M, Bauer G: Proapoptotic and redox state-related signaling of reactive oxygen species generated by transformed fibroblasts. Oncogene, 2002; 21: 5886-5896.
• Bauer G: Reactive oxygen and nitrogen species: Efficient, selective, and interactive signals durig intercellular induction of apoptosis. Anticancer Res, 2000; 20: 4115-4140.
• Bauer G., Dormann S., Engelmann I., Schulz A., Saran M.: Reactive oxygen species and apoptosis. In: R.G. Cameron and G. Feuer (Hrsg.): Handbook of experimental pharmacology, Apoptosis and its modulation by drugs. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2000, 2000; 277-318.