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Interzelluläre Signalwirkung Reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies

Description of the project:
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Transformierte Zellen und Tumorzellen zeichnen sich durch extrazellul?re Superoxidanionenproduktion aus, die durch eine membranst?ndige NADPH-Oxidase katalysiert wird. Die Aktivierung dieser NADPH-Oxidase ist Ÿber die GTPase RAC direkt mit der Aktivierung von Onkogenen wie ras oder src verknŸpft. Unsere Arbeitsgruppe hat in den vergangenen Jahren die Konsequenzen dieser Superoxidanionenproduktion fŸr das ?berleben der transformierten Zellen herausgearbeitet. Wir zeigten, dass das nach Dismutation der Superoxidanionen entstehende Wasserstoffperoxid Ÿber eine Eisen-katalysierte Fentonreaktion Apoptose in transformierten Zellen ausl?sen kann, wenn deren Glutathionspiegel gesenkt wird (Schimmel and Bauer, 2002). Die entstehenden Fe+++ -Ionen werden durch Superoxidanionen zu Fe++ regeneriert und stehen fŸr einen erneuten Zyklus der Fentonreaktion zur VerfŸgung. Eine besondere steuernde Funktion kommt den Superoxidanionen der transformierten Zellen im Wechselspiel mit kontrollierenden Effektorzellen (Makrophagen, Granulozyten, TGF-beta-stimulierten Fibroblasten) zu (Bauer, 2000; Bauer, 2001; Herdener et al., 2000; Paul and Bauer, 2001; Heigold et al., 2002; Heigold and Bauer, 2002). Die Superoxidanionen bestimmen bei diesem Prozess der "Interzellul?ren Induktion der Apoptose" sowohl die Effizienz als auch die Spezifit?t von drei interzellul?ren Signalwegen, die sich selektiv gegen transformierte Zellen richten. Im HOCl / Hydroxylradikalsignalweg synthetisiert eine von Effektorzellen freigesetzte Peroxidase HOCl (Herdener et al., 2000). Dieses interagiert mit den Superoxidanionen, wobei der Apoptoseinduktor Hydroxylradikal gebildet wird. Da die Superoxidanionen nur von transformierten Zellen gebildet werden und eine sehr begrenzte Reichweite haben, findet diese Reaktion nur in der unmittelbaren N?he der transformierten Zellen statt und begrŸndet dadurch die Selektivit?t der Apoptoseinduktion in Bezug auf den transformierten Ph?notyp der Zielzelle. In einem zweiten Signalweg interagiert von Effektorzellen freigesetztes NO mit den Superoxidanionen der transformierten Zellen und bildet den Apoptoseinduktor Peroxynitrit (Heigold et al., 2002). In einem dritten, untergeordneten Signalweg interagiert Nitrit (als spontanes Oxidationsprodukt von NO) mit HOCl und bildet den Apoptoseinduktor Nitrylchlorid (Steinebach and Bauer, 2001). Die Wirkungsweise der drei Signalwege und deren Interaktionen wurden von uns eingehend untersucht. Ebenso wurde gesichert, dass die Apoptoseinduktion selektiv in transformierten Zellen abl?uft (Beck et al., 1997; Schwieger et al., 2001). Wir postulieren, dass die hier aufgezeigten Kontrollwege eine Rolle bei der Elimination von potentiellen Tumorzellen haben k?nnen (Bauer, 1996; Bauer, 2000). Tumorentstehung sollte daher mit der Selektion von transformierten Zellen einhergehen, die resistent gegen interzellul?re Induktion der Apoptose sind. Ziel dieses Projektes ist die weitere Kl?rung des Mechanismus der durch Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies induzierten Apoptose in transformierten Zellen, sowie die biochemische Grundlage der Resistenz von ex-vivo Tumorzellen gegen diese Prozesse.

Additional information: http://www.ukl.uni-freiburg.de/microbio
contact person: Prof.Dr.Georg Bauer
Phone: (0761) 203-6595
Email: tgfb@ukl.uni-freibug.de
Runtime:
Start of project: 01.12.2000
End of project: 31.12.2003
Project Management:
Albert-Ludwigs-University Freiburg
Bauer Georg

Actual Research Report
Financing:
  • Dr. Mildred-Scheel-Stiftung
  • MŸller-Fahnenberg-Stiftung, Wiss.Gesellschaft Freiburg
project-related publications:
  • Bauer, G.: Signaling and proapoptotic functions of transformed cell-derived reactive oxygen species. Prostag Leukotr Ess, 2002; 66: 41-56.
  • Heigold St, Sers Ch, Bechtel W, Ivanovas B, Schäfer R, Bauer G.: Nitric oxide mediates apoptosis induction selectively in transformed fibroblasts compared to nontransformed fibroblasts. Carcinogenesis, 2002; 23 (6): 929-941.
  • Heigold St., Bauer G: RAW 264.7 macrophages induce apoptosis selectively in transformed fibroblasts: intercellular signaling based on reactive oxygen and nitrogen species J Leukocyte Biol, 2002; 72: 554-563.
  • Schimmel M, Bauer G: Proapoptotic and redox state-related signaling of reactive oxygen species generated by transformed fibroblasts. Oncogene, 2002; 21: 5886-5896.
  • Schwieger A, Bauer L, Hanusch J, Sers Ch, Schäfer R, Bauer G.: ras oncogene expression determines sensitivity for intercellular induction of apoptosis. Carcinogenesis, 2001; 22: 1385-1392.
  • Bauer G: Reactive oxygen and nitrogen species: Efficient, selective, and interactive signals durig intercellular induction of apoptosis. Anticancer Res, 2000; 20: 4115-4140.
  • Bauer G., Dormann S., Engelmann I., Schulz A., Saran M.: Reactive oxygen species and apoptosis. In: R.G. Cameron and G. Feuer (Hrsg.): Handbook of experimental pharmacology, Apoptosis and its modulation by drugs. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2000, 2000; 277-318.
  • Engelmann I., Eicholtz-Wirth H., Bauer G.: Ex vivo tumor cell lines are resistant to intercellular induction of apoptosis and independent of exogenous survival factors. Anticancer Res, 2000; 20: 2361-2370.
  • Herdener M., Heigold S., Saran M., Bauer G.: Target cell-derived superoxide anions cause efficiency and selectivity of intercellular induction of apoptosis. Free Radical Bio Med, 2000; 29: 1260-1271.
  • Hipp M.L., Bauer G.: Intercellular induction of apoptosis in transformed cells does not depend on p53 Oncogene, 1997; 15: 791-797.
  • Jürgensmeier J.M., Bauer G.: Interference of bel-2 with intercellular control of carcinogenesis Int. J. Cancer, 1997; 71: 698-704.
  • Langer C., JÙrgensmeier J., Bauer G., Bauer G.: Reactive oxygen species act at both TGF-¤-dependent and independent steps during induction of apoptosis of transformed cells by normal cells. Exp. Cell Res., 1996; 222: 117-124.